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研究背景
阿司匹林（ASA）作為一種廣泛應用的藥物，其生產(chǎn)工藝優(yōu)化對于提高效率、降低成本和減少環(huán)境影響具有重要意義。隨著制藥行業(yè)從傳統(tǒng)間歇式生產(chǎn)向連續(xù)制造模式轉(zhuǎn)變，連續(xù)制造因其減少副產(chǎn)物、提高原料利用率、增強過程控制及提升能源效率的優(yōu)勢而備受關(guān)注。
然而，集合連續(xù)合成，下游分離純化步驟，尤其是液-液萃取分離，仍是實現(xiàn)全流程連續(xù)化的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。
針對這一挑戰(zhàn)，中國臺灣大學機械工程系蔣雅郁教授團隊與國立中興大學研究人員合作，開發(fā)了一種集成康寧連續(xù)流反應器和新型核-環(huán)液-液相分離器的全流程連續(xù)ASA合成系統(tǒng)。該系統(tǒng)有效解決了分離純化難題，實現(xiàn)了從反應到純化的無縫連續(xù)操作，進一步提升了連續(xù)制造的整體效率和技術(shù)優(yōu)勢。
1.
全流程連續(xù)ASA合成系統(tǒng)的構(gòu)建與方法學
本研究構(gòu)建的ASA全流程連續(xù)合成系統(tǒng)主要包括三個串聯(lián)單元：反應單元、淬滅單元和純化單元。該系統(tǒng)設(shè)計緊湊，占地面積僅為1 × 0.5 m2。
圖 1全流程ASA生產(chǎn)設(shè)計流程圖
ASA的合成反應采用水楊酸和乙酸酐為原料，硫酸為催化劑，摩爾比為1:3.2:0.1。為適應流動化學的需求，固體水楊酸首先溶解于乙酸乙酯中。
微反應器：采用康寧Advanced-Flow Reactor的低流量模塊 (LFR-5FM, Corning)。該模塊包含心形混合單元，可強化兩相混合與傳熱。反應物料以恒定流速（兩相總流速1000 μL/min × 2 = 2000 μL/min）泵入微反應器。系統(tǒng)出口端安裝有背壓調(diào)節(jié)器以防止低沸點溶劑（如乙酸乙酯）在反應溫度下汽化。
淬滅單元：反應產(chǎn)物通過Y型混合節(jié)引入去離子水 (流速2000 μL/min) 進行淬滅，淬滅時間通過一段特定長度的聚四氟乙烯管（15300 mm）控制在7.5分鐘，形成有機相（含ASA）和水相的段塞流。
創(chuàng)新型核-環(huán)螺旋絲相分離器：創(chuàng)新型核-環(huán)螺旋絲相分離器用于高效分離淬滅后的液-液兩相混合物。該分離器主體采用同軸直玻璃圓筒設(shè)計（內(nèi)徑5.7 mm），內(nèi)部嵌入一根40 mm長（實驗中拉伸至9 mm）的304不銹鋼螺旋絲（絲徑0.15 mm，螺旋內(nèi)徑1.4 mm，螺距192.84 ±5.13 μm）。
圖 2核心-環(huán)形液液相分離器結(jié)構(gòu)與原理示意圖
分離機理 (圖B,C)：
1.段塞流進入螺旋絲中心后，水相液滴受表面張力、界面張力、釘扎效應、拉普拉斯壓力及螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)的流體壓共同作用，從螺旋絲間隙中被擠出并沿外壁流下；
2.有機相則被約束在螺旋絲內(nèi)部，從另一出口流出；
3.通過調(diào)控壓力差，實現(xiàn)水相的絕對壓降大于界面壓力、有機相的絕對壓降小于界面壓力，從而實現(xiàn)選擇性分離。
4.即使在低界面張力體系（如乙酸乙酯-水，25°C時約5.67 ±0.06 mN/m）中，該分離器依然具有良好的分離性能。
2.
色譜分析與ANOVA統(tǒng)計
反應產(chǎn)物采用高效液相色譜 (HPLC) 進行分析（間歇法取淬滅沉降后樣品，全流法取分離后樣品），流動相為0.2%甲酸水溶液和75%乙腈水溶液梯度洗脫，流速1.0 mL/min，檢測波長270 nm；副產(chǎn)物則通過高分辨質(zhì)譜 (MS) 鑒定。
ANOVA統(tǒng)計與分離效率評估：利用JMP統(tǒng)計軟件進行多因素方差分析 (ANOVA)，評估溫度和摩爾比對ASA產(chǎn)率及副產(chǎn)物生成的顯著性影響 (p < 0.05)。分離效率通過兩出口液體質(zhì)量計算分離純度：
間歇法結(jié)果：
圖 3 ASA間歇合成收率與反應物摩爾比在25℃（A、D）和100℃（B、E）下的關(guān)系。數(shù)據(jù)點表明，隨著溫度升高，ASA收率僅有微小提升，說明在間歇法中提高溫度未必能促進ASA合成（C）。副產(chǎn)物生成區(qū)域與反應物濃度密切相關(guān)
在25°C，隨著水楊酸與乙酸酐摩爾比從1:3.2增加至1:12.8，ASA濃度從101.8±3.9mM增至140.1±2.0mM。然而，摩爾比進一步增加至1:44.9時，ASA濃度降至92.9±10.7 mM，副產(chǎn)物顯著增加；
在100°C條件下，低摩爾比(1:3.2)下ASA濃度高于高摩爾比(1:44.9)；
高溫高摩爾比條件下副產(chǎn)物生成劇烈，抑制了ASA的合成。
全流法結(jié)果 ：
圖 4 (A) 通過高效液相色譜(HPLC)測得的ASA及副產(chǎn)物區(qū)域。(B) 相對降低比率突顯了全流程系統(tǒng)相較于間歇處理系統(tǒng)（基準系數(shù)=1）的副產(chǎn)物濃度降低，不僅表明存在量化減少，更揭示了該工藝中具有主動控制機制
全流系統(tǒng)具有顯著的副產(chǎn)物抑制優(yōu)勢：
在25°C條件下，ASA的合成轉(zhuǎn)化率更高，達到153.4±10.4mM，與間歇法趨勢類似，提高反應溫度并未顯著提高ASA產(chǎn)率，但副產(chǎn)物濃度隨溫度升高顯著增加。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)表明，全流系統(tǒng)在室溫下即可實現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化，副產(chǎn)物濃度較100°C間歇法降低8.3至30.5倍，揭示了該工藝中的主動控制機制。
該螺旋絲相分離器在不同反應條件下均表現(xiàn)出優(yōu)異且穩(wěn)定的分離性能。
圖 5 (A) 從各出口收集的溶液 (B) 相分離器的分離效率 (C) 分離過程前后的ASA濃度
分離后，含ASA的乙酸乙酯相純度(P1)高達97.5%，水相分離純度(P2)亦達到99.8% (μL/min效率)
分離前后ASA濃度基本無變化，表明分離器無明顯產(chǎn)物殘留，適合長期連續(xù)運行。
ANOVA統(tǒng)計分析
圖 6不同溫度和摩爾比條件下批量處理系統(tǒng)與全流通系統(tǒng)的多因素方差分析結(jié)果。各顏色代表不同實驗條件：黃色表示100°C下的批量處理，綠色表示100°C下的全流通處理，橙色表示25°C下的全流通處理，藍色表示100°C下（當量比為15.34時）的全流通處理。
ANOVA結(jié)果驗證了上述趨勢：
在25°C的全流系統(tǒng)中，ASA產(chǎn)率可達53.5% (摩爾比約13-15之間)，此時副產(chǎn)物的HPLC峰面積顯著小于100°C間歇工藝 (p = 0.021)。
即使在100°C，全流法在特定摩爾比（如15.34）下，ASA產(chǎn)率（約30%）仍可能因副反應增加而低于較低摩爾比的情況，這強調(diào)了在連續(xù)流系統(tǒng)中優(yōu)化溫度和摩爾比協(xié)同作用的重要性。
副產(chǎn)物分析
圖 7 (A) 采用全離子碎裂掃描模式的質(zhì)譜分析法測得的合成ASA中乙酰水楊酸與水楊酸色譜圖及共洗脫結(jié)果 (B) 通過LC-QTOF/MS采用MS掃描模式分析的標準品與合成ASA總離子色譜圖
HPLC分析顯示在保留時間tR=8.5 min處存在一個與溫度和摩爾比正相關(guān)的副產(chǎn)物峰。
高分辨質(zhì)譜聯(lián)用分析確認了ASA (m/z 179.0350, tR=8.192 min) 和水楊酸 (m/z 137.0244, tR=8.599 min) 的存在。在tR=8.537 min的色譜峰中，除水楊酸外，還初步鑒定出一種分子式為C??H??O?的化合物。
全流法因其快速反應和精確控制特性，有助于最大限度減少此類副產(chǎn)物的形成。
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